De behandeling van clusterhoofdpijn bestaat uit aanvalsbehandeling en preventieve behandeling. Aangezien aanvallen van clusterhoofdpijn meestal in episodes voorkomen, en tijdens die episodes de aanvallen meerdere malen per dag komen is het belangrijk om snel preventieve behandeling te starten (die weer gestopt kan worden zodra de clusterepisode voorbij is). Clusterhoofdpijnaanvallen duren veel korter dan migraineaanvallen. Dit heeft als consequentie dat alleen aanvalsbehandeling met zeer snelle en krachtige werking bij clusterhoofdpijn zinvol is. Dit betekent dat er gekozen zal worden voor een triptan die via een onderhuidse injectie (subcutaan) kan worden toegediend zodat het middel zo snel mogelijk door het lichaam wordt opgenomen. Gewone pijnstillers, zoals paracetamol, naproxen en diclofenac, zijn dan ook niet werkzaam voor clusterhoofdpijn (maar soms wel bij migraine). Ook triptanen in tabletvorm zijn niet zinvol bij clusterhoofdpijn omdat de werking hiervan te lang op zich laat wachten. Als mensen de sumatriptaninjectie niet goed verdragen, kan er nog gekozen worden voor een lagere dosering of voor de sumatriptan neusspray. De neusspray werkt vaak iets minder goed en snel.

Tot slot is een belangrijke pijler in de aanvalsbehandeling van clusterhoofdpijn het inademen van 100% zuurstof via een zuurstofmasker.

Als preventieve behandeling om aanvallen te voorkomen is verapamil het middel van eerste keus. Verapamil is een middel dat vooral werkzaam is op het hart en de bloedvaten en dus normaal gesproken als bloeddrukverlager wordt gebruikt. Opvallend genoeg is dit middel ook goed werkzaam tegen clusterhoofdpijn. Andere middelen die kunnen worden gegeven zijn lithium of topiramaat. De laatste jaren is er steeds meer onderzoek gedaan naar neuromodulatie als behandeling voor clusterhoofdpijn. Dit betekent dat er door blokkade of stimulatie van bepaalde zenuwen geprobeerd wordt de aanvallen te voorkomen. De meest voorkomende vorm hiervan is de GON-injectie. Dit is een blokkade van de ‘greater occipital nerve’, ofwel de GON, of de grote achterhoofdszenuw.